Roche, Christophe (2008) Approches synthétiques du (+)-discodermolide et du dolabélide A par hydrogénation asymétrique à l’aide de complexes chiraux de ruthénium. PhD thesis Chimie Moléculaire, Labo. de Synthèse Sélective Organique et Produits Naturels - UMR 7573, ENSCP p.355.

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Abstract

The Ocean is a large source of potential anti-cancer molecules. This manuscript describes a synthetic approach of two natural cytotoxic molecules : (+)-discodermolide and dolabelide A.

The polypropionate moeties of these molecules were created using an association of three reactions : Claisen condensation to create β-ketoesters, ruthenium-catalyzed asymmetric hydrogenation of β-ketoesters then diastereoselective methylation of β-hydroxyester.

Thus, three intermediate fragments of (+)-discodermolide were elaborated and 12 stereogenic centers were set out, 8 of which were installed using either asymmetric hydrogenation or diastereoselective methylation with an excellent stereoselectivity.

Besides, two fully elaborated fragments of dolabelide A were prepared and 7 out of 8 hydroxyl functional groups were installed using asymmetric hydrogenation with selectivities up to 95 %.

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[103] Etant donné le faible rendement d’extraction de la molécule de son milieu naturel, environ 3 tonnes d’éponge

auraient été nécessaires pour produire les 60 g de (+)-discodermolide prévus par Novartis, engendrant un véritable

désastre écologique. Cette quantité d’éponge n’existe probablement pas dans le milieu naturel.

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[154] La réaction proprement dite n’a pas été testée sur l’aldéhyde mais sur son énantiomère issu de la synthèse du

Dolabélide A. En effet, nous possédions trop peu de composé 179 au moment des essais de réaction d’oléfination et

nous avons donc préféré la mettre au point sur l’énantiomère 185 avant de la transposer à 179. Pour plus de cohérence,

les résultats de la partie théorique sont présentés avec 179, alors que la partie expérimentale présente le protocole exact

de la réaction effectuée avec le substrat 185.

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Table of content

REMERCIEMENTS - 3 -

SOMMAIRE - 5 -

LISTE DES ABREVIATIONS ET ACRONYMES - 9 -

INTRODUCTION GENERALE - 13 -



CHAPITRE 1 : PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE - HYDROGENATION ASYMETRIQUE - 17 -

I. LA CHIRALITE - 17 -

II. L’HYDROGENATION ASYMETRIQUE - 18 -

II.A. RAPPEL HISTORIQUE - 18 -

II.B. SYNTHESE DE COMPLEXES CHIRAUX DE RUTHENIUM - 20 -

II.C. HYDROGENATION ASYMETRIQUE CATALYSEE PAR LES COMPLEXES CHIRAUX DE RUTHENIUM - 23 -

II.D. HYDROGENATION ASYMETRIQUE DES Β-CETOESTERS - 25 -

II.D.1. Mécanisme - cycle catalytique - 25 -

II.D.2. Sens de l’énantiosélectivité – règle des quadrants - 26 -

II.D.3. Dédoublement cinétique dynamique - 28 -

II.D.4. Utilisation de l’hydrogénation asymétrique de β-cétoesters en synthèse totale - 31 -



CHAPITRE 2 : APPROCHE SYNTHETIQUE DU (+)-DISCODERMOLIDE - 35 -

I. PRESENTATION DU (+)-DISCODERMOLIDE - 35 -

I.A. GENERALITES SUR LE DISCODERMOLIDE - 35 -

I.B. BIOLOGIE DU DISCODERMOLIDE - 36 -

I.C. SYNTHESES TOTALES DU (+)-DISCODERMOLIDE - 39 -

I.C.1. Synthèses académiques du (+)-discodermolide - 39 -

I.C.1.a. Synthèse totale réalisée par Schreiber (1996) - 40 -

I.C.1.b. Synthèse totale réalisée par Marshall (1998) - 43 -

I.C.1.c. Synthèses totales réalisées par Smith (1999-2003-2005) - 46 -

I.C.1.d. Synthèses totales réalisées par Paterson (2000-2003-2004) - 50 -

I.C.1.e. Synthèse totale réalisée par Myles (2003) - 55 -

I.C.1.f. Synthèse totale réalisée par Panek (2005) - 58 -

I.C.1.g. Synthèse totale réalisée par Betzer/Ardisson (2007) - 60 -

I.C.1.h. Bilan – comparaison des synthèses totales - 62 -

I.C.2. Synthèse industrielle du (+)-discodermolide (Novartis) - 64 -

I.C.3. Approches synthétiques du (+)-discodermolide - 67 -

I.C.4. Les analogues du discodermolide - 71 -

II. APPROCHE SYNTHETIQUE DU (+)-DISCODERMOLIDE - 73 -

II.A. STRATEGIE ET OBJECTIFS - 73 -

II.B. RETROSYNTHESE DU (+)-DISCODERMOLIDE - 74 -

II.C. SYNTHESE DE L’INTERMEDIAIRE COMMUN AUX FRAGMENTS A ET B - 75 -

II.C.1. Schéma rétrosynthétique - 75 -

II.C.2. Synthèse de l’intermédiaire commun 141 - 76 -

II.D. SYNTHESE DU FRAGMENT A - 79 -

II.D.1. Rétrosynthèse du fragment C1-C7 - 79 -

II.D.2. Synthèse du fragment C1-C7 - 80 -

II.D.2.a. Introduction du centre stéréogène en C5 - 80 -

II.D.2.b. Synthèse du fragment C1-C7 - 84 -

II.E. SYNTHESE DU FRAGMENT B - 87 -

II.E.1. Schéma rétrosynthétique - 87 -

II.E.2. Synthèse du fragment C9-C14 - 88 -

II.E.2.a. Synthèse du fragment C9-C14 par une réaction de Zhao-Wittig - 88 -

II.E.2.b. Nouvelles approches synthétiques du fragment C9-C14 - 91 -

II.E.2.c. Vers un nouveau fragment C9-C14 - 97 -

II.E.3. Synthèse du fragment C9-C13 - 99 -

II.F. SYNTHESE DU FRAGMENT C - 101 -

II.F.1. Schéma rétrosynthétique - 101 -

II.F.2. Synthèse du fragment C15-C24 - 102 -

II.F.2.a. Préparation de la lactone 230 - 102 -

II.F.2.b. Ouverture de la lactone 230 - 103 -

II.F.2.c. Inversion de la stéréochimie de l’hydroxyle – réaction de Mitsunobu - 108 -

II.F.2.d. Aldolisation diastéréosélective - 111 -

II.F.2.e. Synthèse du fragment C14-C21 - 116 -

II.F.2.f. Conclusion et perspectives - 118 -

CONCLUSION ET PERSPECTIVES - 118 -



CHAPITRE 3 : APPROCHE SYNTHETIQUE DU DOLABELIDE A - 121 -

I. PRESENTATION DES DOLABELIDES - 121 -

I.A. GENERALITES SUR LA FAMILLE DES DOLABELIDES - 121 -

I.B. APPROCHES SYNTHETIQUES DES DOLABELIDES - 123 -

I.B.1. Synthèse du dolabélide D par Leighton - 123 -

I.B.1.a. Rétrosynthèse - 123 -

I.B.1.b. Synthèse du fragment C1-C14 - 123 -

I.B.1.c. Synthèse du fragment C15-C30 - 125 -

I.B.1.d. Synthèse totale du dolabélide D - 127 -

I.B.2. Approche synthétique du dolabélide C par Prunet - 128 -

I.B.2.a. Rétrosynthèse - 128 -

I.B.2.b. Synthèse du fragment C16-C24 - 128 -

I.B.2.c. Synthèse du fragment C1-C15 - 129 -

I.B.3. Approche synthétique du dolabélide B par Keck - 130 -

I.B.3.a. Rétrosynthèse - 130 -

I.B.3.b. Synthèse du fragment C1-C13 - 131 -

I.B.4. Approche synthétique des dolabélides A-D par Hanson - 132 -

I.B.4.a. Rétrosynthèse - 132 -

I.B.4.b. Synthèse du fragment C1-C14 - 133 -

I.B.4.c. Synthèse du fragment C15-C30 - 134 -

II. APPROCHE SYNTHETIQUE DU DOLABELIDE A - 137 -

II.A. STRATEGIE ET OBJECTIFS - 137 -

II.B. RETROSYNTHESE DU DOLABELIDE A - 137 -

II.C. SYNTHESE DU FRAGMENT C15-C30 - 140 -

II.C.1. Rétrosynthèse du fragment C15-C30 - 140 -

II.C.2. Synthèse du fragment C15-C30 - 140 -

II.C.2.a. Formation de la double liaison C24-C25 par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons - 140 -

II.C.2.b. Formation de la liaison C23-C24 par addition d’un alcyne vrai sur un aldéhyde - 141 -

II.C.2.c. Synthèse de l’iodure vinylique C24-C30 - 142 -

II.C.2.d. Synthèse du fragment C15-C23 - 150 -

II.C.2.e. Synthèse du fragment C15-C30 - 162 -

II.C.3. Conclusion - 168 -

II.D. SYNTHESE DU FRAGMENT C1-C14 - 169 -

II.D.1. Rétrosynthèse du fragment C1-C14 - 169 -

II.D.2. Synthèse du fragment C1-C14 - 170 -

II.D.2.a. Rappel sur le travail réalisé au laboratoire - 170 -

II.D.2.b. Perspectives - 172 -

CONCLUSION ET PERSPECTIVES - 173 -

CONCLUSION GENERALE - 175 -



PARTIE EXPERIMENTALE - 177 -

I. GENERALITES - 177 -

I.A. MATERIEL - 177 -

I.B. CHROMATOGRAPHIES - 178 -

I.C. ANALYSES - 178 -

I.C.1. Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire - 178 -

I.C.2. Spectroscopie d’absorption infrarouge - 179 -

I.C.3. Polarimètre - 179 -

I.C.4. Spectrométrie de masse et Analyse élémentaire - 179 -

I.C.5. Point de fusion - 179 -

I.C.6. Dosage HPLC - 180 -

I.D. MODES OPERATOIRES GENERAUX - 180 -

I.D.1. Dosage d’une solution commerciale de n-butyllithium - 180 -

I.D.2. Préparation d’une solution de diisopropylamidure de lithium (LDA) - 180 -

I.D.3. Mode opératoire des réactions d’hydrogénation asymétrique de β-cétoesters et de β-hydroxycétones

à l’aide de complexes chiraux du ruthénium - 180 -

I.D.3.a. Préparation d’une solution d’acide bromhydrique dans du méthanol - 180 -

I.D.3.b. Préparation des catalyseurs - 181 -

I.D.3.c. Réactions d’hydrogénation - 181 -

II. DESCRIPTION DES PRODUITS - 183 -

II.A. INDEX DES PRODUITS SYNTHETISES - 183 -

II.B. (+)-DISCODERMOLIDE - 193 -

II.C. DOLABÉLIDE A - 270 -

II.D. CATALYSEURS D’IKARIYA MASHIMA - 328 -

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES - 331 -



ANNEXES - 343 -

I. SYNTHÈSE TOTALE DE SCHREIBER – 1996 - 343 -

II. SYNTHÈSE TOTALE DE MARSHALL – 1998 - 344 -

III. SYNTHESE TOTALE DE SMITH – SECONDE GENERATION – 2000 - 345 -

IV. SYNTHESE TOTALE DE SMITH – TROISIEME GENERATION – 2003 - 346 -

V. SYNTHESE TOTALE DE SMITH – QUATRIEME GENERATION – 2005 - 347 -

VI. SYNTHESE TOTALE DE PATERSON – PREMIERE GENERATION – 2000 - 348 -

VII. SYNTHESE TOTALE DE PATERSON – SECONDE GENERATION – 2003 - 349 -

VIII. SYNTHESE TOTALE DE PATERSON – TROISIEME GENERATION – 2004 - 350 -

IX. SYNTHESE TOTALE DE MYLES – 2003 - 351 -

X. SYNTHESE TOTALE DE PANEK – 2005 - 352 -

XI. SYNTHESE TOTALE DE BETZER ET ARDISSON – 2007 - 353 -

XII. SYNTHESE TOTALE DE NOVARTIS – 2004 - 354 -

PUBLICATIONS - 355 -

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