Juillet, Barbara (2006) Modélisation comportementale du métabolisme interrégional de l'azote alimentaire et des cinétiques de l'urée à l'état nourri non stationnaire chez l'homme. PhD thesis Physiologie de la nutrition et du comportement alimentaire, UMR INRA INAPG 914 de Physiologie de la nutrition et du comportement alimentaire, INAPG 2006INAP0031 p.201.

Full text available as: - These_juillet_barbara.pdf ( 1117 Kb )

Licence: Copyright

Abstract

The assimilation of dietary proteins is a complex process associated with a cascade of transient and

dynamic metabolic events, controlling the distribution of dietary amino acids in the splanchnic and

peripheral areas. Compartmental modeling has already been demonstrated to enable analysis of

clinical data obtained on this complex physiological system, and to allow a clearer understanding of

its behaviour through an integrated approach. However, the pioneer work recently led in that area

came up against a major difficulty: the difficulty to conduct the numerical identification of multicompartmental

models, i.e., to estimate the numerical values for their parameters that will generate

the predictions closest to the experimental data available on the system, especially when these data

are scarce and scattered. In the continuity of this approach, the aim of our work was first to improve

the techniques and rationalize the modeling methods available in our laboratory, and then to use our

methodological developments to further study the metabolic phenomena involved in the postprandial

specific valorisation of different protein sources under different nutritional conditions in humans.

First, we were interested in the different steps of the development process of a complex multicompartmental

model, which described the inter-organ distribution of dietary nitrogen during the

postprandial phase in humans, from the collection of experimental data on the studied system to the

structural and numerical identification of the model and its validation. In particular, we tried to

simplify the critical step of the numerical identification of compartmental models and we developed

a method which used an a priori sensitivity analysis of the system to divide the large and hardly

solvable optimization problem into smaller subproblems, that were more easily solvable by classic

search algorithms.

These methodological developments allowed us to construct a new global model of dietary nitrogen

metabolism in humans, describing the main processes involved in its postprandial utilization from

its absorption to its regional assimilation and elimination out of the body. This model was

developed using experimental data concerning the postprandial appearance of dietary nitrogen in

certain accessible pools of the intestine, blood and urine in healthy subjects after ingestion of a solid

mixed meal containing [15N]-labeled wheat protein. This model was then used and/or adapted to

account for additional data obtained after ingestion of mixed meals containing milk or soy protein

(liquid meals) or wheat protein (solid meal) under a similar experimental protocol, but conducted at

two successive occasions in healthy subjects adapted to a normal, and then to a high, protein intake.

The models thus developed enabled prediction of the gastrointestinal kinetics of dietary nitrogen

under realistic, physiological conditions of ingesting mixed meals (bolus), and study of their impact

on the subsequent metabolism of dietary nitrogen, in particular on its splanchnic anabolic and

catabolic utilization. These models also allowed study of the influence of qualitative (nature of the

protein source) and quantitative (habitual level of protein intake) factors of protein intake on the

postprandial specific valorisation of dietary proteins. In particular, our work demonstrated the

importance of the phenomenon of dietary nitrogen entero-hepatic recycling after ingestion of

dietary proteins with a low nutritional value, such as wheat protein. Because of these results, we

became more particularly interested in the postprandial urea kinetics, as well as their modulation by

different dietary factors. For this purpose, we developed a regional model, which specifically

described the splanchnic metabolic phenomena of deamination and entero-hepatic recycling. This

model was actually a subsystem of the global models previously developed, and using data obtained

only in blood and urine, it made it possible to study of the influence of qualitative and quantitative

factors of protein intake on the postprandial kinetics of dietary and endogenous urea N production,

excretion and hydrolysis.

Our modeling work thus provided new and original information concerning the influence of

different dietary factors on the postprandial metabolic fate of dietary nitrogen in humans. This work

could be repeated and pursued by the analysis of other experimental data obtained under different

physiopathological conditions in order to determine the nutritional strategies best adapted to these

situations.

Table of content

TABLE DES MATIÈRES

Liste des figures - 8

Liste des tableaux - 12

Liste des fiches techniques - 14

Liste des abréviations - 15

Liste des articles et communications - 16

INTRODUCTION GÉNÉRALE - 19

A. DONNÉES BIBLIOGRAPHIQUES SUR LA DISTRIBUTION ET LE

METABOLISME REGIONAL DE L’AZOTE ALIMENTAIRE EN PHASE

POSTPRANDIALE - 24

1. Mise à disposition et métabolisme régional de l’azote et des AA à l’état nourri - 24

1.1. Processus de mise à disposition de l’azote issu des protéines alimentaires - 24

1.1.1. Digestion et absorption intestinale des protéines alimentaires - 25

i. Différentes étapes - 25

ii. Aspects cinétiques - 26

iii. Bilan d'absorption - 27

1.1.2. Identification et devenir de l’azote dans le côlon - 27

i. Métabolisme colique des AA - 27

ii. Recyclage entéro-hépatique de l’urée - 28

1.2. Métabolisme splanchnique à l’état nourri - 29

1.2.1. Extraction et métabolisme splanchnique des AA alimentaires - 29

i. Extraction splanchnique des AA alimentaires - 29

ii. Utilisation des AA alimentaires pour les protéosynthèses splanchniques - 30

1.2.2. Coopération et rôles respectifs de l'intestin et du foie dans le métabolisme splanchnique - 31

i. Métabolisme intestinal - 31

ii. Métabolisme hépatique - 32

iii. Importance relative de l’intestin et du foie dans le métabolisme splanchnique - 33

iv. Utilisation relative des AA alimentaires et endogènes pour les synthèses intestinales et hépatiques - 34

1.2.3. Modulation des vitesses de renouvellement des protéines de l'intestin et du foie à l'état nourri - 34

i. Renouvellement des protéines intestinales - 35

ii. Renouvellement des protéines hépatiques - 35

1.2.4. Mécanismes de l'anabolisme splanchnique postprandial : rôles de l'hyperaminoacidémie et de

l'hyperinsulinémie - 36

1.3. Métabolisme périphérique à l’état nourri - 38

1.3.1. Extraction et métabolisme périphérique des AA alimentaires - 38

5

1.3.2. Modulation des vitesses de renouvellement des différentes protéines périphériques à l'état nourri - 39

i. Vitesses de renouvellement des différentes protéines périphériques - 39

ii. Modulation des vitesses de renouvellement des protéines périphériques à l’état nourri - 40

1.3.3. Anabolisme musculaire postprandial : rôles spécifiques de l'hyperaminoacidémie et de l'hyperinsulinémie

dans la régulation des cinétiques protéiques musculaires - 40

i. Rôle de l'hyperaminoacidémie sur les cinétiques protéiques musculaires - 41

ii. Rôle spécifique de l'hyperinsulinémie sur les cinétiques protéiques musculaires - 42

1.4. Métabolisme inter-organes, protéines labiles, homéostasie - 43

2. Modulations alimentaires du métabolisme régional de l'azote et des AA - 44

2.1. Influence de la nature et de la quantité des protéines alimentaires - 45

2.1.1. Influence du niveau d’apport protéique - 45

i. Effet de l’hyperaminoacidémie postprandiale : modulation de l'orientation métabolique des AA par la

taille des pools précurseurs - 45

ii. Réponses métaboliques à une modification aiguë de l'apport protéique - 46

iii. Réponses métaboliques à des variations chroniques de l'apport protéique - 46

2.1.2. Influence de la nature de la source protéique et de sa composition en AA - 48

i. Effets de la nature des protéines alimentaires sur le métabolisme régional - 48

ii. Notion de qualité protéique - 49

2.1.3. Influence des cinétiques de mise à disposition des protéines alimentaires - 50

2.2. Influence de la quantité et de la nature des nutriments énergétiques non protéiques du repas .. 52

2.2.1. Rôle sur l’oxydation des AA - 52

2.2.2. Rôle sur l'extraction splanchnique des AA alimentaires et les cinétiques protéiques régionales - 53

B. ETAT DES LIEUX SUR LA MODELISATION COMPARTIMENTALE DU

MÉTABOLISME DES PROTÉINES, DES AA ET DE L’AZOTE - 55

1. Les modèles compartimentaux - 55

1.1. Définitions - 55

1.2. Principes et formalisme - 56

1.2.1. Principe de conservation de la masse et formulation générale du problème - 56

1.2.2. Modèles linéaires et non linéaires - 57

1.2.3. Outils logiciels - 58

1.3. Structures, valeurs et états particuliers - 59

1.3.1. Structures particulières - 59

1.3.2. Durée de vie et temps de résidence moyen dans un compartiment - 59

1.3.3. Etat stationnaire - 60

1.3.4. Notion de renouvellement de la substance présente dans un compartiment - 60

2. Application de la modélisation compartimentale à l’étude du métabolisme des protéines, des

AA et de l’azote - 61

2.1. Variété des objectifs d’application des modèles compartimentaux - 61

2.2. Application des modèles compartimentaux à des données cinétiques de traceur - 63

6

2.3. Application des modèles compartimentaux à l’étude de la digestion et du métabolisme des

protéines, des AA et de l’azote - 64

2.3.1. Développement et optimisation de stratégies alimentaires chez l’animal - 64

2.3.2. Estimation des vitesses de renouvellement des différents pools protéiques à l’état stationnaire chez

l’animal - 66

2.3.3. Modélisation du métabolisme des protéines et des AA à l’état stationnaire chez l’homme - 67

i. Modèles globaux - 67

ii. Modèles régionaux - 68

2.3.4. Modélisation du métabolisme de l’azote à l’état postprandial non stationnaire chez l’homme - 69

2.3.5. Modélisation des cinétiques de l’urée chez l’homme et chez l’animal - 71

C. DEMARCHE DE LA MODELISATION COMPARTIMENTALE : MÉTHODES

ET LIMITES - 74

1. Détermination de la structure et identifiabilité théorique - 75

1.1. Détermination de la structure - 75

1.1.1. Gestion de la complexité des systèmes métaboliques étudiés - 75

1.1.2. Différentes approches utilisées pour déterminer la structure d’un modèle - 77

1.1.3. Discrimination de différentes structures candidates - 78

1.2. Identifiabilité théorique (a priori) - 80

1.2.1. Position du problème et définition - 80

1.2.2. Méthodes et outils - 81

1.2.3. Gestion pratique des problèmes d’identifiabilité théorique - 82

2. Estimation des paramètres et identifiabilité numérique - 83

2.1. Estimation des paramètres - 84

2.1.1. Différentes approches et estimateurs - 84

i. Méthode des moindres carrés - 84

ii. Approche fishérienne - 84

iii. Approche bayésienne - 85

iv. Influence de l’estimateur choisi : moindres carrés vs. maximum de vraisemblance - 86

2.1.2. Méthodes d’optimisation - 88

i. Méthodes locales - 89

ii. Méthodes globales - 90

2.1.3. L’estimation des paramètres en pratique - 92

2.2. Identifiabilité numérique (a posteriori) - 94

2.2.1. Position du problème - 94

2.2.2. Méthodes - 95

2.2.3. Gestion pratique des problèmes d’identifiabilité numérique - 96

2.3. Validation du modèle sélectionné - 97

2.3.1. Validation interne - 97

2.3.2. Validation externe - 97

7

i. Notion de plausibilité - 98

ii. Notion d’utilité - 99

CONCLUSIONS ET JUSTIFICATION DES TRAVAUX - 101

TRAVAUX PERSONNELS - 105

DISCUSSION - 144

CONCLUSION GÉNÉRALE - 166

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES - 169

Statistiques de consultation

Repository Staff Only: edit this item