Dauge, Delphine (2005) Study of 5-endo-trig radical cyclisation, application to a new approach of the Lycorine and Synthesis of novel antitumor analogues of Duocarmycins. PhD thesis DCSO, EP - DCSO Laboratoire de Synthèse Organique, EP/X p.372.

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Table of content

SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE - 15
CYCLISATIONS RADICALAIRES 5-ENDO-TRIG - 23
I. Introduction - 25
II. Quelques exemples de cyclisations radicalaires 5-endo - 26
III. Cas des radicaux carbamoylméthyles - 31
III.1. Cyclisation réductrice d’?-halogéno amides induite par Bu3SnH - 32
III.2. Cyclisation réductrice d’?-halogéno amides induite par Cu(I) - 38
III.3. Cyclisation oxydante induite par Mn(III) - 40
III.4. Cyclisation oxydante induite par Ru(II) - 42
IV. Conclusions - 43
CYCLISATIONS RADICALAIRES INDUITES PAR LE NICKEL - 47
I. Chimie radicalaire du Nickel - 49
I.1. Découverte du système Ni / AcOH - 49
I.2. Synthèse de ?-lactames par cyclisation radicalaire 5-exo - 51
I.3. Cyclisation sur un noyau aromatique - 55
I.4. Synthèse de ?-lactames par cyclisation radicalaire 4-exo - 57
I.5. Compétition entre cyclisation 4-exo et 5-endo - 59
I.6. Cyclisation radicalaire 5-endo induite par le Nickel - 61
II. Cyclisations radicalaires induites par le couple Ni / Cu(II) - 67
II.1. Cyclisation radicalaire 5-endo - 67
II.2. Cyclisation radicalaire 5-exo - 74
III. Conclusion - 76
CYCLISATIONS RADICALAIRES AVEC DES XANTHATES - 81
I. La chimie radicalaire des xanthates - 83
I.1. Réaction de Barton-McCombie - 84
I.2. Principe du transfert de groupe de xanthates - 86
I.3. Illustration du potentiel synthétique des xanthates en chimie radicalaire - 88
II. Synthèse de ?-lactames par cyclisation radicalaire 5 endo de xanthates suivie d’une oxydation - 96
II.1. Origine et principe - 96
II.2. Présentation de nos résultats - 99
II.3. Conclusion et perspectives - 110
VERS LA SYNTHESE DE LA LYCORINE - 115
I. La Lycorine: alcaloïde de la famille des Amaryllidaceae - 117
II. Les principales synthèses - 119
II.1. Synthèse de Sano - 119
II.2. Synthèse de Boeckman - 120
II.3. Synthèse de Schultz - 121
II.4. Synthèse de Padwa - 124
III. Une nouvelle approche - 125
III.1. Stratégie de synthèse - 125
III.2. Vers la synthèse de la lycorine - 126
III.3. Perspectives - 128
LES DUOCARMYCINES - 135
I. Généralités sur le Cancer - 137
II. Les Duocarmycines: une famille d’agents anti tumoraux - 140
II.1. Les molécules naturelles - 141
II.2. Mode d’action - 143
II.3. Les principaux analogues synthétiques - 144
III. Principales synthèses du noyau CPI - 147
III.1. Synthèse de Wierenga - 148
III.2. Synthèse de Magnus - 149
III.3. Synthèse de Kraus - 151
III.4. Synthèse de Rees-Moody - 151
III.5. Synthèse de Sundberg - 153
III.6. Synthèse de Boger-Coleman - 154
III.7. Synthèse de Martin - 155
III.8. Synthèse de Tietze - 156
IV. Principales synthèses de noyaux analogues au CPI - 158
IV.1. Synthèse de Fukuyama - 158
IV.2. Synthèse de Boger-Patel - 160
SYNTHESE DE MOLECULES APPARENTEES AU NOYAU CPI DES DUOCARMYCINES PAR UNE VOIE RADICALAIRE ORIGINALE - 165
I. Origine des travaux - 167
I.1. Principe de la synthèse d’?-tétralones par voie radicalaire - 167
I.2. Préparation d’?-tétralones substituées en position para et méta - 169
I.3. Cyclisations sur des hétérocycles aromatiques - 170
I.4. Synthèses d’indolines, indanes et indoles 3,4 pontés - 172
II. Synthèse de molécules apparentées au noyau CPI des Duocarmycines - 173
II.1. Objectifs - 173
II.2. Synthèse des précurseurs - 176
II.3. Séquence d’addition et cyclisation radicalaires - 181
II.4. Modifications des noyaux alkylants - 185
II.5. Conclusion - 188
SYNTHESE ET EVALUATIONS BIOLOGIQUES DES NOUVEAUX ANALOGUES DES DUOCARMYCINES - 193
I. Synthèse des bras intercalants de l’ADN - 195
I.1. Préparation des esters - 195
I.2. Formation des hydrazides - 202
II. Couplage des noyaux alkylants avec les bras intercalants - 204
II.1. Condensation - 204
II.2. Modifications des analogues - 207
III. Résultats biologiques - 209
IV. Conclusions et perspectives - 212
CONCLUSION GENERALE - 217
PARTIE EXPERIMENTALE - 221
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES - 363

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