Schiltz, Stéphanie (2005) Approach towards the total synthesis of tarcal. PhD thesis DCSO, EP - DCSO Laboratoire de Synthèse Organique, EP/X p.320.

Alternative Locations: http://www.editions.polytechnique.fr/Theses/Files/Schiltz.pdf

Abstract

Taxol is a natural compound discovered in 1965 from an extract of yew tree (Taxus Brevifolia Nutt.). Due to its original mechanism, this molecule became a reference for anti-cancer treatments. Since then, researchers have been attracted by the great number of oxygen functionalities and chiral centres and also by the eight-membered ring which belongs to its tetracyclic core.
Discovered in the 70s, ring-closing metathesis is a powerful synthetic tool allowing the preparation of rings of different sizes. This thesis aims at using this reaction in order to prepare the eight-membered ring of taxol.
The first retrosynthesis uses the RCM to close the B cycle between C9 and C10. The first part is related to the preparation of the metathesis precursors. However, by using either Shapiro or Nozaki-Hiyama-Kishi reactions, those precursors could not be prepared.
A new strategy has then been designed: the B ring can be closed between C10 and C11. The diene necessary for the RCM reaction is now prepared by a nucleophilic addition between C ring precursor and the linear precursor of A ring.
These two molecules are both prepared using fast, simple and efficient methods, giving optically active products. Nucleophilic additions are then studied. Conditions are optimized in order to obtain with a good yield the desired compound as a 1:1 mixture of two diastereoisomers, separated during the next step. X-rays of both compounds allows the attribution of the relative configuration of all chiral centres.
These compounds are then transformed into metathesis precursors. Degradation of the diastereomer with the wrong stereochemistry for the total synthesis of taxol is observed under metathesis conditions. However under the same conditions the right diastereomer gives way to the desired cis cyclooctene. Furthermore with Grubbs I catalyst a mixture of cis and trans cyclooctene could be observed.
In the end, the introduction of the oxygen functionality on the C ring has been studied by using the Wieland-Miescher ketone as a starting material.

Table of content

CHAPITRE I - GENERALITES - 15
I. GÉNÉRALITÉS SUR LE TAXOL - 17
1. Bref historique - 17
2. Structure et nomenclature - 19
3. Biosynthèse - 22
4. Mécanisme d’action biologique - 24
5. Relations structure-activité - 30
II. QUELQUES APPROCHES DE SYNTHESE DU TAXOL - 32
1. Synthèse totale d’Holton - 32
a. Première approche: fragmentation d’époxyalcools homoallyliques - 32
b. Synthèse totale du taxol - 34
i. Rétrosynthèse - 34
ii. Synthèse linéaire - 35
2. Synthèse totale de Wender - 39
a. Première approche: la ‘voie pinène’ - 39
b. Deuxième approche: incorporation de cycles C non aromatiques - 40
c. Synthèse totale du taxol - 42
i. Rétrosynthèse - 42
ii. Synthèse linéaire - 42
3. Synthèse totale de Kuwajima - 46
a. Première approche: synthèse d’un dérivé de la taxinine possédant un cycle C aromatique - 46
i. Rétrosynthèse - 46
ii. Synthèse d’un dérivé de taxinine - 47
b. Synthèse totale - 49
i. Rétrosynthèse - 49
ii. Synthèse convergente - 51
4. Synthèse totale de Mukaiyama - 55
a. Rétrosynthèse - 55
b. Synthèse linéaire - 56
i. Construction du bicycle BC - 56
5. Approche de Swindell - 60
a. Première approche: préparation du cycle B par fragmentation - 60
i. Rétrosynthèse - 60
ii. Synthèse linéaire du squelette taxane - 60
b. Deuxième approche: une synthèse convergente - 62
i. Rétrosynthèse - 62
ii. Synthèse convergente du squelette taxane - 63
CHAPITRE II - SYNTHESE DE CYCLOOCTENES CARBONES PAR METATHESE - 67
I. GENERALITES SUR LES CYCLES A HUIT CHAINONS - 69
II. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE VERS LA SYNTHESE DE CYCLOOCTENES CARBONES PAR METATHESE - 73
1. Bref rappel concernant la réaction de métathèse cyclisante des oléfines - 73
2. Exemples de synthèses de cyclooctènes par RCM 91 - 75
a. Cycles carbonés accolés - 75
b. Cycles oxygénés accolés - 82
c. Structures linéaires oxygénées - 88
d. Autres exemples - 92
3. Approches de synthèse du taxol: Fermeture du cycle B par RCM - 95
CHAPITRE III - PREMIERE STRATEGIE: METATHESE ENTRE LES CARBONES C9 ET C10 - 101
I. BREF HISTORIQUE DU PROJET AU LABORATOIRE - 103
1. Thèse de Benoît Muller (1996) - 103
a. Rétrosynthèse - 103
b. Préparation du cycle A et couplage avec le cycle C - 104
c. Essais de cyclisation sur des composés comportant un cycle C aromatique - 107
2. Thèse de Damien Bourgeois (2000) - 109
a. Première approche - 109
b. Deuxième approche: nouvelle rétrosynthèse - 112
c. Préparation des précurseurs de métathèse - 113
d. Etude de la réaction de métathèse: synthèse de cyclooctènes - 115
II. FIN DE LA STRATEGIE PRECEDENTE: REACTION DE SHAPIRO ET METATHESE ENTRE C9 ET C10 - 117
1. Rétrosynthèse - 117
2. Préparation de l’aldéhyde - 118
3. Préparation du cycle C - 119
4. Réactions de couplage A+C - 123
a. La réaction de Shapiro - 123
b. Essais de couplage par réaction de Shapiro - 124
c. La réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi - 126
d. Essais de couplage par réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi - 128
III. CONCLUSION - 129
CHAPITRE IV - DEUXIEME STRATEGIE: METATHESE ENTRE LES CARBONES C10 ET C11 - 131
I. UNE NOUVELLE RETROSYNTHESE - 133
II. PREPARATION DES ALDEHYDES REPRESENTANT LE CYCLE A - 136
1. Préparation de l’aldéhyde modèle 4.8 - 136
2. Préparation de l’aldéhyde fonctionnalisé 4.6 - 138
a. Rétrosynthèse - 138
b. La réaction de cyanation asymétrique des cétones - 139
c. Synthèse de l’aldéhyde 4.6 - 143
III. PREPARATION DU CYCLE C - 148
1. Préparation de la cétone C, précurseur du cycle C - 148
2. Préparation du composé bromé vinylique 4.9 par la réaction de dégradation de Barton des hydrazones - 152
a. La dégradation de Barton des hydrazones - 152
b. Synthèse du composé 4.9 - 157
3. Préparation du composé bromé vinylique 4.9 par échange OTf/SnR3/Br - 161
IV. REACTIONS DE COUPLAGE - 165
1. A partir du composé 4.42 (GP = TIPS) - 165
2. A partir du composé 4.44 (GP = PMB) - 168
3. A partir du composé 4.43 (GP = CPh3) - 169
4. A partir du composé 4.46 (GP = TES) - 170
5. Avec l’aldéhyde fonctionnalisé 4.23 - 170
6. Détermination de la stéréochimie des adduits: méthodes expérimentales - 171
7. Détermination de la stéréochimie des adduits: méthodes cristallographiques - 177
8. Stéréosélectivité de l’addition nucléophile - 180
V. METATHESE ET PREMIERS CYCLOOCTENES - 184
1. Préparation des précurseurs - 184
2. Formation de cyclooctènes par métathèse - 188
3. Essai d’oxydation de la double liaison C10-C11 - 194
VI. CONCLUSION ET PERSPECTIVES - 196
VII. ANNEXE - 200
PREPARATION D’UN CYCLE C FONCTIONNALISE EN C7 - 200
1. Rétrosynthèse - 200
2. Préparation de la cétone de Wieland-Miescher A.4 - 201
3. Réduction de la fonction cétone et protection - 203
4. Coupure oxydante de la double liaison - 204
5. Suite de la synthèse - 206

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