Desroy, Nicolas (2004) Synthèse de béta-lactames polycycliques et du fragment C15-C30 des dolabélides, macrolides cytotoxiques d'origine marine, par catalyse organométallique. PhD thesis Chimie Organique, ENSCP.

Full text available as: - thesenicolasdesroy.pdf ( 2764 Kb )

Licence: Copyright

Table of content

Sommaire 2
Remerciements 6
Liste des abréviations et acronymes 8
Introduction Générale 12
Chapitre I: Bibliographie 16
A- Impact des produits naturels sur les thérapies actuelles 18
I.- Introduction 18
II.- Origine des molécules d'intérêt biologique 21
II.1- Origine végétale 21
II.2- Microorganismes 22
II.3- Origine animale 23
II.4- Molécules extraites d'organismes marins 23
II.4.a- Une éponge marine à l'origine des antiviraux et anti-tumoraux nucléosidiques 24
II.4.b- Extraits de gorgone dans une crème antirides 25
II.4.c- Squalamine, ziconotide, immunocyanine sur le marché 25
II.4.d- Futurs anticancéreux d'origine marine 26
II.4.e- Quelle est la véritable origine des substances actives ? 28
II.4.f- Production des métabolites actifs 28
III.- Synthèse de molécules d'intérêt biologique au laboratoire 29
B- Catalyse par des complexes organométalliques 30
I.- Introduction 30
I.1- Historique 30
I.2- Essor de la catalyse organométallique - 31
I.3- Premières réactions de catalyse organométallique asymétrique 32
I.4- Impact de la catalyse organométallique 34
II.- Hydrogénation asymétrique 35
II.1- Historique 35
II.2- Préparation des complexes chiraux de ruthénium 37
II.3- Hydrogénation asymétrique catalysée par les complexes chiraux de ruthénium - 39
II.4- Hydrogénation asymétrique des β-cétoesters - 40
II.4.a- Mécanisme - cycle catalytique 41
II.4.b- Sens de l'énantiosélectivité - règle des quadrants 41
II.4.c- Influence d'autres centres stéréogènes et des groupements chélatant le ruthénium 43
II.5- Applications de l'hydrogénation asymétrique des β-cétoesters en synthèse 45
III.- La Métathèse 49
III.1- Historique 49
III.2- Applications de la métathèse 50
III.3- Evolution des catalyseurs 50
III.3.a- Catalyseurs de tungstène et de molybdène 51
III.3.b- Catalyseurs de ruthénium 52
Mécanisme et cycle catalytique 54
Relation Structure-activité 55
III.4- La métathèse ényne catalysée par les complexes de ruthénium 58
Sommaire 3
III.5- Catalyseurs de Grubbs: purification et réactions secondaires 62
III.6- Impact et nouvelles applications industrielles 63
Chapitre II: 64
Synthèse du fragment C15-C30 des dolabélides 64
I.- Bibliographie 66
I.1- Présentation des dolabélides 66
I.2- Approches synthétiques des dolabélides 70
I.2.a- Approche du groupe de Prunet 70
I.2.b- Approche du groupe de Leighton 71
II.- Synthèse 75
II.1- Stratégie et objectifs 75
II.2- Rétrosynthèse 77
II.3- Approche du fragment C15-C30 par réaction de Horner-Wadsworth-Emmons - 78
II.3.a- Première approche du fragment C15-C24 79
II.3.b- Synthèse du fragment C15-C24 80
II.3.c- Synthèse du fragment C25-C30 84
II.3.d- Réaction de Horner-Wadsworth-Emmons entre les fragments C15-C24 et
C25-C30 85
II.3.e- Approche alternative par réaction de Horner-Wadsworth-Emmons 86
II.4- Autres approches par formation de la double liaison C24-C25 88
II.5- Synthèse du fragment C15-C30 par formation de la liaison C23-C24 88
II.5.a- Synthèse de l'alcyne C24-C30 89
II.5.b- Synthèse du fragment C15-C30 90
II.6- Synthèse d'analogues du fragment C15-C30 93
II.6.a- Synthèse de l'épimère C22 93
II.6.b- Synthèse sur support solide 96
III.- Conclusion 97
Chapitre III: Synthèse de β-lactames polycycliques 98
I.- Bibliographie 100
I.1- Présentation des β-lactamines 100
I.1.a- Histoire des antibiotiques β-lactamines 100
I.1.b- Mode d'action et résistance bactérienne 105
I.2- Méthodes de synthèse de β-lactames tricycliques 109
I.2.a- Approche des laboratoires Glaxo 110
I.2.b- Approche du groupe d'Hanessian en collaboration avec GlaxoWellcome 111
I.2.c- Approche des laboratoires Wyeth-Ayerst Research 112
I.2.d- Approche du groupe de Gallagher (Zeneca Pharmaceuticals) 113
I.2.e- Approche des laboratoires LEK pharmaceuticals113
I.2.f- Approche des laboratoires Hoffmann-La Roche 114
I.2.g- Approche des laboratoires Sankyo 114
I.2.h- Approche des laboratoires Procter et Gamble Pharmaceuticals 115
I.3- Synthèse de β-lactames polycycliques par métathèse 116
I.3.a- Approches du groupe de Barrett 116
I.3.b- Approche du groupe de Holmes 117
I.3.c- Approche du groupe de Alcaide 117
I.3.d- Approche du groupe de Metz 118
II.- Synthèse de β-lactames polycycliques 119
II.1- Synthèses de β-lactames au laboratoire 119
Sommaire
4II.2- Objectifs du travail 120
II.3- Rétrosynthèse des composés polycycliques 121
II.4- Synthèse des diènes 121
II.4.a- Séquence réactionnelle 121
II.4.b- Interprétation de la différence de réactivité des énynes 123
II.5- Cycloadditions de Diels-Alder 126
II.5.a- Cycloadditions thermiques 126
II.5.b- Mise au point des conditions réactionnelles avec le diène 4/5 129
II.5.c- Détermination de la stéréochimie des adduits de Diels-Alder 133
II.6- Réactions de métathèse et de Diels-Alder "one-pot" 136
III.- Synthèse de β-lactames polycycliques fonctionnalisés 139
III.1- Fonctionnalisation des β-lactames polycycliques 139
III.1.a- Hydrogénation de la double liaison 139
III.1.b- Introduction de la fonction ester sur le cycle B 140
III.2- Synthèse de composés 4/6/6 fonctionnalisés 141
III.2.a- Bibliographie 141
III.2.b- Rétrosynthèse 142
III.2.c- Synthèse des diènes - 142
III.2.d- Cycloadditions 144
III.2.e- Réactions de métathèse et Diels-Alder "one-pot" 145
IV.- Synthèse sur support solide - 148
IV.1- Bibliographie 148
IV.1.a- Principe 148
Le bras de couplage 150
IV.1.d- Applications en chimie combinatoire 150
IV.1.d- Synthèse sur support solide au laboratoire 155
IV.2- Synthèse des β-lactames polycycliques sur support solide 156
IV.2.a- Travaux antérieurs 156
IV.2.b- Influence du bras de couplage et des conditions réactionnelles 157
IV.2.c- Synthèse sur la résine PS-DES 157
V.- Evaluation des propriétés antibactériennes - 163
VI.- Conclusion167
Conclusion Générale 168

Statistiques de consultation

Repository Staff Only: edit this item